文／曾金月

胰脏癌被称为“癌王”，约有九成患者确诊时已是晚期，确诊后五年存活率约5%～10%；而目前癌症免疫疗法对胰脏癌的治疗效果不佳。但台湾国家卫生研究院最新研究发现，抑制免疫反应中的MAP4K2蛋白激酶，能唤醒负责清除癌细胞的毒杀性T淋巴细胞，可望提高免疫疗法的反应，为未来胰脏癌免疫治疗带来曙光。

国卫院免疫医学研究中心副研究员庄怀佳指出，四十多年来，癌症高居国人十大死因首位，癌细胞之所以能持续生长，其中一个原因是癌细胞会“招募”调节性T淋巴细胞（Regulatory T cells, Treg）进入癌症组织，压低毒杀性T淋巴细胞（Cytotoxic T lymphocyte, CTL）的功能，形成所谓的免疫逃脱，让癌细胞可以躲过人体免疫监视与清除。当免疫系统失衡，就可能放任癌细胞持续增生。

国卫院免疫医学研究中心特聘研究员谭泽华表示，目前癌症免疫疗法主要为使用免疫检查点阻断剂，例如anti-PD1抗体，重新唤醒毒杀性T淋巴细胞来攻击癌细胞。这类疗法虽然在肺癌、黑色素瘤等癌症已有成果，但对胰脏癌等实体肿瘤的效果仍有限，反应率仅约20%～30%。因此，提升免疫疗法的作用，一直是研究重点。

谭泽华与庄怀佳带领的团队，长期探讨MAP4K家族蛋白激酶的生物功能。为了厘清MAP4K2在免疫反应中的角色，团队耗时多年建立全身性MAP4K2基因剔除小鼠，并结合单细胞RNA定序、蛋白质体学、胰脏癌动物模式及多种生化实验，证实MAP4K2蛋白激酶会促进调节性T淋巴细胞（Treg）分化与活化，而调节性T淋巴细胞会抑制免疫反应，避免免疫系统过度活化而伤害正常组织。

不过，当这套机制出现在肿瘤环境中，反而让癌细胞有机可乘。团队分析胰脏癌病患癌组织的单细胞RNA定序资料后发现，MAP4K2蛋白激酶在胰脏癌组织的调节性T淋巴细胞中呈现过量表现，而且病情越严重的患者，其组织中的MAP4K2表现量越高，调节性T淋巴细胞数量也越多，负责攻击癌细胞的毒杀性T淋巴细胞则相对下降。

为了进一步验证，研究团队以剔除MAP4K2基因、免疫系统健全的胰脏癌小鼠，进行anti-PD1免疫疗法实验。结果显示，肿瘤组织内的调节性T淋巴细胞下降，对抗癌细胞的毒杀性T淋巴细胞增加，抗胰脏癌的免疫反应也随之提升，半个月内肿瘤几乎没有长大。团队也将anti-PD1免疫疗法与MAP4K2蛋白激酶小分子抑制剂合并使用，在胰脏癌小鼠模式中得到明显疗效。

谭泽华指出，近年全球癌症治疗逐渐朝向精准免疫治疗发展，治疗策略也走向多机制的组合式疗法，但胰脏癌因肿瘤微环境复杂，被认为是免疫疗法最难攻克的癌症之一。国卫院此次找出MAP4K2，未来除了有机会成为新的癌症免疫治疗标靶外，也可望与现有免疫疗法搭配使用，不仅有助提升现有免疫药物效果，也为胰脏癌及其他实体癌症治疗提供新方向。相关研究成果已于今（2026）年3月发表于国际医学期刊《Journal of Clinical Investigation》。

责任编辑：杨正敏#