文/朱纬

肺癌是全球最常见的癌症之一，也是癌症死亡的首要原因。许多人以为只有吸烟者才会罹患肺癌，但事实上，从不吸烟者也可能罹患肺癌。随着精准医疗发展，肺癌治疗已不再只是确认癌症类型和分期，而是愈来愈重视生物标记检测，以协助选择更适合的治疗方案。

肺癌主要分为两大类：非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）。其中，非小细胞肺癌约占肺癌的八成以上，常见亚型包括肺腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌；小细胞肺癌比例较低，但生长速度快、较容易早期转移，通常与吸烟关系更密切。肺腺癌在从不吸烟者及女性肺癌患者中较常见。

近年肺癌治疗已从单纯依靠手术、化疗和放疗，快速进入“精准治疗”时代。早期肺癌仍以手术切除为重要治疗方式，部分患者术前或术后会加上化疗、免疫治疗或标靶治疗，以降低复发风险；局部晚期患者则常采取放化疗合并免疫治疗。对晚期非小细胞肺癌患者而言，治疗前进行全面生物标记检测，尤其是下一代定序（next-generation sequencing, NGS），已成为选择个人化治疗的重要一步。

据美国国家癌症研究所（NCI），“生物标记”（biomarker）是指人体或肿瘤中可被检测到、并能提供疾病资讯的分子特征，例如基因突变、基因融合、蛋白表达或其他细胞讯号。简单来说，它就像癌症的“分子指纹”或“身份证”，能帮助医师更深入了解肿瘤的性质，而不只是依靠显微镜下看到的癌细胞形态。

以肺癌为例，传统诊断主要依靠影像检查、病理切片和分期，判断肿瘤类型、大小、位置及是否转移。

但在精准医疗时代，仅知道“是不是肺癌”已经不够，还需要知道癌细胞是否带有特定生物标记。美国癌症协会（ACS）在肺癌病理报告说明中列出，非小细胞肺癌患者可能需要检测EGFR、KRAS、ALK、BRAF、ROS1、RET、MET、HER2、NTRK等基因或蛋白变化，也可能需要检测PD-L1蛋白表达。

这些结果会直接影响治疗选择。如果患者有EGFR、ALK、ROS1等特定突变或融合，可能适合使用相应的标靶药物；若PD-L1表达较高，医师可能会评估免疫治疗的适用性。有些突变，如EGFR 第20号外显子插入突变，对某些传统EGFR标靶药反应较差，因此更需要准确检测，避免治疗方向错误。

目前常用的全面检测方法是下一代定序（NGS），可一次分析多个癌症相关基因，帮助医师在治疗开始前掌握更完整的肿瘤资讯。对患者而言，生物标记检测的意义不只是“多做一项检查”，而是帮助找到更合适、更个人化的治疗方案，也可在疾病进展时提供下一步治疗或临床试验的线索。

EGFR 第20号外显子插入突变虽然不是最常见的EGFR突变，却是肺癌精准医疗中的一个典型例子。过去，患者可能只知道自己是“EGFR阳性”，但现在医师需要进一步确认：到底是哪一种EGFR突变？因为不同突变就像不同形状的“锁孔”，需要不同的“钥匙”来治疗。

美国杜克大学（Duke University）肿瘤科专家史汀康教授（Thomas E.Stinchcombe）在接受采访时表示，“当我们检测到EGFR突变时，EGFR突变通常被分为三组。不同的EGFR突变与药物的结合率各不相同：第19号外显子缺失和第21号外显子L858R突变对药物非常敏感；另一组对药物的结合率较低，但仍有一定反应；还有一组则对药物耐药。因此，现在评估患者时，不再仅仅是判断EGFR突变阳性或阴性，我们必须进行更细致的分析。”

而EGFR 第20号外显子插入突变的结构不同，对某些传统EGFR药物反应较差，因此不能只看到“EGFR突变”就套用同一种治疗模式。史汀康教授解释道，“所谓的‘EGFR第20号外显子插入突变’可以涵盖多达50种不同类型的突变，并非像第19号外显子缺失那样容易辨识的单一突变。随着新药的不断推出，越来越多的医师正在加深对这一领域的认识。”

这些进展说明，肺癌治疗已不再只是看肿瘤位置和分期，而是要看癌细胞背后的分子特征。因此，EGFR 第20号外显子插入突变提醒患者：确诊肺癌后，不能只问“是不是肺癌”或“第几期”，还应主动询问是否已做全面生物标记检测，尤其是NGS。只有把突变类型查清楚，医师才更有机会为患者选择真正匹配的治疗方案。

NGS全名是Next-Generation Sequencing，中文常译为“下一代定序”。它是一种可以一次检查多个癌症相关基因的方法。相较于一次只查一个或少数几个基因，NGS可以在同一份肿瘤样本中，同时寻找多种可能影响治疗的基因改变。

这对非小细胞肺癌很重要，因为现在可用于指导治疗的标记越来越多。美国癌症协会列出的NSCLC相关检测基因包括KRAS、EGFR、ALK、ROS1、RET、MET、BRAF等；此外，PD-L1检测可帮助判断某些患者是否可能从免疫治疗中受益。

NGS通常使用肿瘤组织，也就是活检或手术取得的癌组织来进行检测。如果组织样本不足，或患者暂时无法再做组织活检，医师有时会考虑“液体活检”，也就是抽血检测血液中的肿瘤DNA。不过，国际肺癌研究协会在《胸腔肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology）发表的液体活检共识声明指出，液体活检可在某些情况下作为分子检测工具，但若液体活检结果为阴性，仍需谨慎解读，必要时仍应进行肿瘤组织分析。

生物标记检测不是“以后再补做”的附加检查，而应在肺癌诊断早期纳入治疗流程。美国癌症协会（ACS）在非小细胞肺癌分期治疗说明中指出，对晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌患者，理想情况是在决定一线治疗前，取得完整的生物标记结果，包括基因变化和PD-L1表达等资讯。

原因很简单：不同生物标记可能对应不同治疗方向。若患者带有EGFR、ALK、ROS1、RET、MET、BRAF、HER2、KRAS等可用标靶药物对应的基因变化，医师可能优先考虑标靶治疗；若没有明确驱动基因突变，则可能根据PD-L1表达、肿瘤范围、身体状况和共病情形，评估免疫治疗、化疗或合并治疗。ASCO相关指南也强调，治疗决策应掌握适当的分子检测结果，因为合适的治疗往往取决于肿瘤的分子特征。

对EGFR 第20号外显子插入突变来说，早期检测尤其重要。这类突变与常见EGFR突变不同，治疗选择也可能不同。美国FDA已批准amivantamab-vmjw（Rybrevant）合并carboplatin和pemetrexed，用于EGFR exon 20 insertion局部晚期或转移性NSCLC的第一线治疗；也批准sunvozertinib（Zegfrovy）用于含铂化疗后进展的相关患者。

这些药物是否适合个别患者，仍需肿瘤科医师根据病期、既往治疗、共病、药物副作用、保险给付与患者意愿综合判断。但若一开始没有做全面检测，患者可能根本不知道自己是否有相应治疗选项。因此，患者确诊后应主动询问医师：肿瘤样本是否已送做NGS？结果是否会在治疗决策前出来？若组织样本不足，是否需要再次活检或考虑液体活检？

正如美国杜克大学肿瘤科专家史汀康教授（Thomas E.Stinchcombe）在接受采访时指出的那样，“进行基因检测既能为患者选择更有效、耐受性更好的治疗方案，也能避免使用可能无效的治疗。”

在华人社区中，不少人仍把肺癌视为“吸烟者才会得的病”。吸烟确实是肺癌最重要的危险因子之一，但这并不代表不吸烟者就不会罹患肺癌。CDC指出，从不吸烟者罹患的肺癌中，约50%∼60%是肺腺癌。而亚裔、女性、肺腺癌患者中，EGFR突变比例相对较高。因此，对华裔肺癌患者来说，确诊后主动询问生物标记检测，尤其是EGFR相关突变检测，具有特别重要的意义。

有研究显示，在肺腺癌患者中，亚裔患者EGFR突变频率约为47.9%，西方患者约为19.2%。一项发表在《胸腔肿瘤学杂志》的PIONEER研究结果也显示，在亚洲晚期肺腺癌患者中观察到较高的EGFR突变频率。这些数据提醒我们：对华裔和亚裔患者而言，生物标记检测不只是“多做一项检查”，而可能直接关系到是否能找到更精准的治疗方向。

需要说明的是，EGFR突变并不等于家族遗传病，也不代表每位华裔肺癌患者都一定有EGFR突变。多数肺癌生物标记检测检查的是肿瘤细胞后天出现的基因变化，和评估父母是否会遗传给子女的基因检测不同。因此，患者不必因为看到“基因突变”四个字，就担心家人一定会罹癌；更重要的是理解，这项检测可以帮助医师判断是否有标靶治疗、免疫治疗或临床试验等选择。

对许多华裔家庭而言，语言障碍和医疗资讯落差也是现实挑战。患者在诊间听到mutation、biomarker、NGS、targeted therapy等辞汇时，可能不知道该怎么问，也可能误以为医师没有主动提起，就表示自己不需要检测。事实上，患者和照顾者完全可以主动询问。好的医疗决策不是被动等待，而是与医疗团队一起确认资讯是否完整。

面对肺癌诊断，患者和家属常会感到焦虑，不知道该从哪里问起。其实，参与治疗决策并不代表患者要自己判断用哪种药，而是要和医疗团队一起确认：诊断是否清楚、检测是否完整、治疗选择是否已充分讨论。患者可以把关键问题写下来，带到肿瘤科门诊，逐项与医师确认。

首先，应了解自己的肺癌类型：是非小细胞肺癌，还是小细胞肺癌？如果是非小细胞肺癌，是肺腺癌、鳞状细胞癌，还是其他亚型？其次，要确认目前分期，是否属于早期、局部晚期、转移性，或术后复发，因为分期会影响手术、放疗、化疗、免疫治疗和标靶治疗的选择。

接下来，患者应主动询问是否已完成全面生物标记检测，检测是否使用NGS。报告是否包括EGFR，特别是EGFR 第20号外显子插入突变？是否也检测ALK、ROS1、BRAF、MET、RET、NTRK、HER2、KRAS等常见标记？同时，也应询问是否已做PD-L1检测，因为这可能影响免疫治疗的评估。

如果肿瘤组织不足，患者可以问：是否需要再次活检？是否可考虑液体活检？检测结果大约何时出来？在结果出来前，是否需要等待，或因病情紧急必须先开始治疗？若发现EGFR exon 20 insertion，应询问有哪些已批准治疗、保险给付选项，以及是否有合适的临床试验。

最后，患者可要求取得完整检测报告副本，并请医师、肿瘤导航员、翻译人员或遗传咨询人员协助解释。好的治疗决策不是仓促做出，而是在资讯完整、风险清楚、患者意愿被尊重的基础上共同完成。

★感谢Taiho Oncology对华人社区病人教育的赞助与支持

作者简介：朱纬拥有病理学博士学位，曾在美国国家卫生研究院（NIH）的国家癌症研究所（NCI）从事癌症基础研究。之后进入制药业，先后在辉瑞（Pfizer）、百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）等公司担任医学总监，负责肿瘤学和免疫学等领域的药物临床开发工作。

责任编辑：李维真