文／黄星若
肺癌长年高居台湾癌症死因首位，尽管近年免疫治疗为晚期肺癌带来治疗曙光，但临床上实体癌症病患用药后，癌症能获得长期控制的比率竟然仅约10%。之所以如此，是因为人体内负责冲锋陷阵杀癌的T细胞长期受到癌细胞刺激、处于过度活化状态，功能会逐渐丧失沦为没能力攻击肿瘤的“耗竭T细胞”。
不过，这项癌症治疗的重大瓶颈，迎来了重大突破。台大医院研究团队最新发现，透过表观遗传药物（Epi-drugs）“BET抑制剂”（BET inhibitors），可重新活化原本几乎失去功能的末期耗竭T细胞，恢复其抗肿瘤能力，未来有望进一步提升癌症免疫治疗效果。研究成果已于2026年5月刊登于国际顶尖期刊《Nature Immunology》。
台大医院尖端医疗发展中心副主任、胸腔内科医师蔡幸真表示，国内超过四成肺癌患者确诊时已属晚期，目前晚期肺癌治疗方式在化学治疗、标靶治疗、放射治疗外，免疫治疗已成为最新趋势。
她说明，免疫治疗之所以有效，关键在于人体免疫系统中的T细胞，T细胞负责辨识并清除癌细胞，是抗癌的重要主力。然而，当肿瘤长期存在时，T细胞持续受到刺激，会逐渐失去增殖与杀伤能力，形成所谓的“耗竭T细胞”。
近年广泛应用于肺癌治疗的免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors），主要透过解除T细胞的抑制机制，使其重新发挥攻击癌细胞的能力。不过，当T细胞进入末期耗竭状态后，几乎丧失再活化能力，也成为目前癌症免疫治疗的重要瓶颈。
台大医院院长余忠仁指出，免疫治疗虽已成为癌症治疗的重要趋势，但在肺癌、肝癌等实体肿瘤中，能够达到长期疾病控制的患者比率仍约只有一成，显示仍有相当大的进步空间。
为突破治疗限制，蔡幸真率领台大医院、台大医学院及中央研究院生物医学科学研究所团队，利用肺癌病人的胸腔积水进行大规模药物筛选，成功找到一类名为BET抑制剂的表观遗传药物。
研究团队进一步结合转录体学（Transcriptomics）、代谢体学（Metabolomics）、染色质（Chromatin）分析及单细胞分析等技术深入探究机制，发现BET抑制剂能够重塑T细胞的代谢状态，提升细胞内多胺（Polyamines）含量。
蔡幸真说明，多胺是细胞增殖、代谢与免疫活化不可或缺的重要物质。BET抑制剂透过促进多胺生合成，改善T细胞代谢功能，使原本功能低落的末期耗竭T细胞重新恢复活性与抗癌能力。
实验也证实，BET抑制剂不仅能减少功能衰竭的末期耗竭T细胞，还能增加具有长期抗癌潜力的“前驱型耗竭T细胞”（Progenitor exhausted T cells）比率。这意味着它能重新塑造T细胞的命运，维持其抗癌的续航力。
她形容，耗竭T细胞就像长期备战后精疲力竭的士兵，而BET抑制剂则如同提供能量补给与重新训练，让这些原本失去战力的免疫细胞再次投入抗癌战场。
在肺癌小鼠模型中，研究团队发现，不论是直接使用BET抑制剂治疗，或将经BET抑制剂处理后的T细胞回输体内，都能显著抑制肿瘤生长。蔡幸真表示，这显示，BET抑制剂可透过免疫代谢重塑机制，恢复耗竭T细胞功能，提升抗肿瘤活性，为癌症免疫治疗开启新的可能性。
她指出，目前已有多种BET抑制剂进入临床试验阶段，但过去主要是以直接毒杀癌细胞为目标，因此使用剂量较高、副作用也较明显。若未来应用于活化T细胞功能，所需剂量可能较低，理论上副作用也有机会减少。不过，目前相关成果仍主要来自实验室与动物研究，未来仍需进一步进行人体临床试验，验证安全性与疗效。
研究团队认为，这项发现不仅有望改善肺癌患者的治疗成效，也可能扩展至其它对免疫治疗反应不佳的实体肿瘤。未来若能与现有免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞治疗及其他细胞治疗技术结合，将有机会发展出更有效的次世代癌症免疫治疗策略，为癌症治疗带来新的突破。
◎ 健康小百科：表观遗传药物（Epi-drugs）
表观遗传药物是一种不改变基因序列，而是以改变DNA上的化学标记，调控基因表现的标靶药物。
责任编辑：杨正敏#
